Setelah Bumi dihancurkan oleh makhluk asing misterius yang dikenal sebagai Gauna, sisa-sisa umat manusia yang masih hidup melarikan diri ke luar angkasa dengan kapal generasi raksasa Sidonia. Setelah melayang di luar angkasa selama ribuan tahun, Sidonia kembali diserang Gauna untuk pertama kalinya dalam satu abad. Sekali lagi menghadapi ancaman kepunahan, kemenangan sementara melawan Gauna diraih berkat hibrida manusia-Gauna, Tsumugi Shiraui, dan pilot mech Guardian yang handal, Nagate Tanikaze. 10 tahun kemudian… Penduduk Sidonia menikmati masa istirahat sejenak. Hari-hari damai berlalu, di mana Tsumugi mulai menyadari perasaannya terhadap Nagate, yang kini dirayakan sebagai pahlawan Sidonia. Namun, seperti yang selalu diketahui Kapten Kobayashi, selama Gauna masih ada, perdamaian tidak akan bertahan lama. Keputusan telah dibuat: pertempuran terakhir, yang di atasnya bergantung nasib para penyintas terakhir umat manusia. Menjelang akhir, akankah para kru mampu melindungi orang-orang yang mereka cintai?